През 1380 г. неаполитанската кралица [[Джована I Анжуйска|Джована I]] е обявена за еретичка от папа [[Урбан VI]], който на 1 юли 1881 обявява съпруга на Маргарита за законен владетел на Неапол. В отговор неаполитанската кралица осиновява френския принц [[Луи I Анжуйски]], брат на френския крал, и го обявява за свой наследник. Подкрепен от папата и унгарските си роднини, [[Карл III Анжуйски|Карл Анжуйски]] успява да детронира леля си и след като я убива през 1382 г., заема престола на Неапол като [[Карл III Анжуйски]], а Маргарита е обявена за негова кралица.
През 1383 г. [[Карл III Анжуйски]] наследява [[Ахейско княжество|Ахейското княжество]], а през същата година, като глава на Анжуйската династия, получава и предложение да заеме унгарския престол. За целта обаче той трябва да се изправи срещу братовчедка си - унгарската кралица [[Мария I Анжуйска|Мария Анжуйска]]. Маргарита се опитва да убеди съпруга си да не предприема тази авантюра, но Карл III се впуска в битката за унгарския престол и през 1385 г. успява да детронира Мария от престола и сам поема унгарската корона като Карой II. На следващата година обаче съпругът на Маргарита е убит във Вишеград, като убийството му е организирано от майката на Мария Анжуйска - [[Елизабета Котроманич|Елизабета Босненска]]. Убийството на съпруга ѝ поставя Маргарита в позиция на регент на невръстния им син Ладислав, който трябва да управлява в Неапол, докато властта в Унгария отново преминава към Мария Анжуйска. Начело на Неаполитанското кралство, Маргарита започва да подготвя отмъщението за смъртта на съпруга си и на свой ред организира убийството на Елизабет от Босна.
