Чезаре е спретнатподготвян за кариера в Църквата. Той става епископ на Памплона на 15-годишна възраст. След училище в Перуджа и Пиза, където Чезаре учи право, той е направен кардинал на 18-годишна възраст от баща си, който става папа под името Александър. Александър VI залага надеждите на семейство Борджия в брата на Чезаре, Хуан (Джовани), който е направен капитан-генерал на Светата църква. Хуан е убит през 1497 година, при мистериозни обстоятелства. В Рим избухват слухове за участието на Чезаре в убийството. На 17 август 1498, Чезаре става първия човек в историята, който подава оставка като кардинал. На същия ден френския крал Луи XII прави Чезаре херцог на Валентиноа и това име, заедно с бившия си пост като епископ на Валенсия, обяснява прякора "Валентино".
