Ваксинирането се явява наследник на метод за превенция на едрата шарка, наречен инокулация. Инокулацията вероятно е практикувана в Индия още през 1000 г. пр.н.е.[24] Изразявала се е в натъркване на заразена прах и струпеи отделени от болен от едра шарка върху нарочно създадена лезия върху кожата. Въпреки това обаче практиката е оспорвана от някои от древните медицински текстове на санскрит в Индия, описващи процеса на заразяване.[25] Същият метод за предпазване е използван и през 10-ти век в Китай, а практикуването му добива масов характер през 16-ти век по време на династията Мин.[26] Ако процесът на изкуствено заразяване се окажел успешен лицето, върху което е приложено придобива траен имунитет. Поради факта, че лицето е заразено с вируса то може да се окаже носител и да зарази здрави хора. При вариолация смъртността била в рамките на 0,5 - 2%, което е значително по-малък процент от смъртността при естествен ход на заболяването.[19]
По време на престоя си в Османската империя лейди Мери Монтегю наблюдава как населението прилага инокулацията. Този процес тя описва подробно в писмата си и след завръщането си през 1718 г. ентусиазирано насърчава процедурата да се прилага и в Англия.[27] През 1796 г. селският лекар от Бъркли, Глостършир Едуард Дженър открива, че имунитет срещу едра шарка може да бъде изграден, чрез ваксинация на човек с материали от лезии отделени от крави, боледуващи от шарка по говедата. Последната се причинява от вирус от същото семейство на причинителя на вариолата и е доста сходен с него. Този материал бил наречен от Дженър с термина „ваксина“, от латинския корен vacca - дума означаваща крава. Процедурата за ваксинация се оказва много по-безопасна от инакулацията. Не съществува и риск от заразяване от човек на човек с едра шарка. Скоро след това ваксинирането с цел предотвратяване на едра шарка започва да се практикува в цял свят. През 19-ти век, вирусът на говеждата шарка бива заменен от Vaccinia virus. Той е генетично различен от двата, но твърде сходен по антигенен състав
