До този момент между саскуеханок и ирокезите цари мир, но през 1650 г. двете племена влизат в открита война. На следващата година мохоките преминават границата и атакуват селата им. За разлика от другите племена на запад изпитващи глад за огнестрелни оръжия, саскуеханок са много добре въоръжени като притежават дори едно оръдие. В резултат на това войната с мохоките е тежка и кръвопролитна. Изхода от нея ще определят европейските сили. През 1649 г. саскуеханок получават втори фронт – война с [[пуритани]]те в северенСеверен Мериленд. Опитвайки се да спрат войната саскуеханок предлагат на холандците да им отстъпят земите по река Делауеър. Холандците обаче не приемат предложението. Тогава саскуеханок се обръщат към пуританите и за да постигнат мир им отстъпват земите в долното течение на Саскуехана. Така войната с пуританите приключва и саскуеханок могат да се съсредоточат във войната с ирокезите. През 1654 г. обаче холандците превземат Нова Швеция и така лишават саскуеханок от основният им доставчик на оръжия и боеприпаси. Изправени пред безисходица, саскуеханок са принудени да искат мир. Мохоките, изтощени от войната приемат и военните действия между двете племена приключват. Този мир обаче не включва останалите племена от Ирокезката лига и когато западните племена [[сенека (племе)|сенека]], [[онондага]] и [[каюга]] се справят с ери през 1656 г. насочват силите си срещу саскуеханок. Саскуеханок от своя страна се опитват да противопоставят на ирокезите широка коалиция като привличат на своя страна някои [[шоуни (племе)|шоуни]], делаварите, нантикок, коной, [[сапони]] и [[тутело]]. Съюзът с тези племена позволява на саскуеханок да се държат известно време. През 1661 г. обаче в селата им пламва епидемия, която сериозно отслабва редиците им. През това време ирокезите успяват да се справят с шоуните и делаварите и единственото спасение за саскуеханок остава съюзът с англичаните. На 16 май 1661 г. саскуеханок подписва мирен договор с колонията Мериленд и снабдени сега с английски оръжия успяват да отбиват ирокезките атаки успешно до 1663 г. През 1664 г. холандските владения преминават под контрола на англичаните. Лишени от основния си търговски партньор, ирокезите са принудени да търсят нови съюзници. През 1667 г. подписват мирен договор с французите и след като се уверяват, че французите няма да се намесват се справят първо с враговете си на север и на изток, след което се насочват на юг. В резултат на непрекъснатите войни и болестите, сега саскуеханок могат да противопоставят на ирокезите само 300 войни и виждайки че няма да се справят молят за мир. Ирокезите не приемат предложението и до 1675 г. саскуеханок са принудени да отстъпят на юг към река [[Потомак (река)|Потомак]] и да молят англичаните за закрила.<ref name="Sultzman"/>
