|
== Видове гликолиза ==
[[Файл:Ethanol fermentation-1 (ru).svg|мини|Алкохолна ферментация.]]
Гликолизата протича и при аеробни и при анаеробни условия. Процесът, протичащ при [[Анаеробност|анаеробни]] условия (липса на кислород), се нарича [[анаеробна гликолиза]] – краен продукт лактат и [[ферментация]] при дрожди – алкохолна или [[млечнокисела ферментация]]. При [[аеробни условия]], липса на О<sub>2</sub>, процесът се нарича аеробна гликолиза – краен продукт CO<sub>2</sub> и H<sub>2</sub>O, протичащ на няколко етапа, гликолиза в тесен смисъл на терминъттермина, разграждане на глюкоза до пируват, пренос на пируватътпирувата в митохондриите, Пируватпируват Дехидрогеназнадехидрогеназна реакция ([[ПДХК]]) с продукт [[ацетил-КоА]] и [[цикъл на Кребс]], водещ до крайното разграждане на ацетил-КоА до CO<sub>2</sub>, H<sub>2</sub>O и редуциращи еквиваленти НАДН + Н<sup>+</sup> и ФАДН<sub>2</sub>, субстрат на дихателните вериги с краен продукт [[АТФ]].
== Етапи на гликолизата ==
| rowspan=5 | '''Подготвителна фаза'''
| '''1.'''
| Фосфорилиране на [[глюкоза]]та от [[ензими]] (нар. [[Хексокиназа|хексокинази]]хексокиназа, [[глюкокиназа]]) до образуване на глюкозо-6-фосфат. Тази реакция използва [[АТФ]]. Благодарение на нея концентрацията на глюкозата в кръвообръщението се поддържа ниска, като се осигурява непрекъснат пренос на глюкоза в клетките чрез мембранните транспортери ([[GLUT]], [[SGLT]]). Освен това, излизането на глюкоза от клетките е невъзможно, защото тя няма транспортери за глюкозо-6-фосфат.
| '''Mg2+'''
|-
| '''2.'''
| Изомеризация на глюкозо-6-фосфата във фруктозо-6-фосфат от [[Фосфохексо изомераза|фосфохексо изомеразафосфохексоизомераза (хексофосфо изомеразахексофосфоизомераза)]]. Реакцията е обратима, но равновесието е изместено по посока на правата реакция, поради ниската концентрация на глюкозо-6-фосфат (консумира се непрекъснато в следващата реакция на гликолизата). [[Фруктоза]]та също може да се включи в гликолитичния път чрез фосфорилиране в следващата стъпка.
| '''Mg2+'''
|-
| '''3.'''
| Изразходване енергията на още една молекула АТФ, за превръщане на [[фруктозо-6-фосфат]] във [[фруктозо-1,6-бисфосфат]]. Гликолитичният процес е необратим и спечелената енергия дестабилизира молекулата (двата отрицателни заряда на фосфатните остатъци в молекулата на фруктозата). Тъй като реакцията, катализирана от [[фосфофруктокиназа -1]] ([[ФФК1]]), не е енергетично изгодна и е необратима, трябва да се използва друг път, за да се осъществи обратната реакция по време на глюконеогенезата. Това прави реакцията [[Ключова реакция|ключова]], [[Регулаторна реакция|регулаторна]] и [[Скоростоопределяща реакция|скоростоопределяща]].
| '''Mg2+'''
|-
| '''4.'''
| Дестабилизирането на молекулата в предната реакция, дава възможност на хексозния пръстен да се разкъса от [[алдолаза А]] на две триозни захари – [[дихидроацетон фосфат]] (кетон) и [[глицералдехид-3-фосфат]] (алдехид). Има два класа алдолази: клас 1, които се срещат при растения и животни, и клас 2, присъстващи при гъби и бактерии. Двата класа използват различни механизми за разкъсване на кетозния пръстен.
|
|-
| rowspan=5 | '''Добиваща енергия фаза'''
| '''6.'''
| Триозните захари, получени в подготвителната фаза, се дехидрогенират и към тях се добавя неорганичен фосфат, като се получава 1,3-бисфосфоглицерат. Водородът се използва за редукция на две молекули НАД<sup>+</sup> (водороден преносител), за да даде НАДН + Н<sup>+</sup> за всяка [[триоза]]. Ензимът, който участва, е [[глицералдехид-3-фосфо дехидрогеназа|глицералдехид-3-фосфат дехидрогеназа]] ([[ГАФДХ]]). Балансът на водородния атом и балансът на заряда се запазват, защото фосфатната група всъщност съществува под формата на водородно фосфатенводороднофосфатен анион (НРО<sub>4</sub><sup>2-</sup>), който се дисоциира, допринасяйки още един Н<sup>+</sup> йон и да даде окончателен заряд -3 и от двете страни.
|
|-
| '''7.'''
| Eнзимно катализиранEнзимнокатализиран пренос на фосфатна група от 1,3-бисфосфоглицерат върху АДФ от [[фосфоглицерат киназа]]та, образувайки АТФ и [[3-фосфо-глицерат]]. Дотук 2 молекули АТФ бяха използвани и 2 нови молекули са синтезирани. Тази стъпка е една от двете стъпки на фосфорилиране на субстратно ниво и изисква АДФ. Следователно, когато клетката има излишък от АТФ, тази реакция не се извършва. Тъй като АТФ се разгражда много бързо, ако не се използва, това е важна регулаторна точка в гликолитичния път. АДФ всъщност съществува като АДФMg<sup>-</sup>, а АТФ като АТФMg<sup>2-</sup>, балансирайки зарядите -5 от двете страни.
| '''Mg2+'''
|-
|-
| '''10.'''
| В резултат на последното фосфорилиране на субстратно ниво, се получава молекула [[пируват]] ([[енол-пируват]], спонтанно изомеризиращ до пируват) и молекула АТФ чрез ензима [[пируват киназа]] ([[ПК]]). Това служи като допълнителна регулаторна стъпка, сходна с катализираната от фосфоглицерат киназата стъпка.
| '''Mg2+'''
|}
<sup>1.</sup> Един „конформационен“ йон за свързване с карбоксилната група на субстрата и един “каталитичен ”„каталитичен“ йон, участващ в дехидратацията.
<br />
{| class="wikitable"
!Реакция
|1
|Глюкоза + АТФ<sup>4−</sup> → Глюкозо-6-фосфат<sup>2−</sup> + АДФ<sup>3−</sup> + H<sup>+</sup>
|[[Хексокиназа|хексокинази]], [[глюкокиназа]]
| -16.7
| -34
|3
|Фруктозо-6-фосфат<sup>2−</sup> + АТФ<sup>4−</sup> → Фруктозо-1,6-бисфосфат<sup>4−</sup> + АДФ<sup>3−</sup> + H<sup>+</sup>
|[[фосфофруктокиназа Фосфофруктокиназа-1]] ([[ФФК1]])
| -14.2
| -19
|7
|1,3-Бисфосфоглицерат<sup>4−</sup> + АДФ<sup>3−</sup> ↔ 3-Фосфоглицерат<sup>3−</sup> + АТФ<sup>4−</sup>
|[[фосфоглицератФосфоглицерат киназа]]
| -18.9
|0.09
|9
|2-Фосфоглицерат<sup>3−</sup> ↔ Фосфоенолпируват<sup>3−</sup> + H<sub>2</sub>O
|[[Енолазата|Енолаза]]
|1.8
|1.1
|10
|Фосфоенолпируват<sup>3−</sup> + АДФ<sup>3−</sup> + H<sup>+</sup> → Пируват<sup>−</sup> + АТФ<sup>4−</sup>
|[[пируват киназа]] ([[ПК]])
| -31.7
| -23.0
|}
[[Глицералдехид-3-фосфатдехидрогеназа|Глицералдехид-3фосфат дехидрогеназната3-фосфатдехидрогеназната]] ([[ГА3ФДХ]] ) реакция и енолазната реакция са примери за [[окислително фосфорилиране в субстратната верига]], продуциращи директно мол. АТФ в резултата на окисление нна асубстратитесубстратите в самите метаболитни вериги. Благодарение на протичане им в гликолизата може да се синт езирасинтезира АТФ при анаеробни условия, без участието на дихателните вериги ([[окислително фосфорилиране в дихателните вриги]]вериги).
Наличието на кислород определя кой от двата пътя –анеробен– анеробна или аеробна гликолиза следват. При анаеробни условия НАДH.Н не може да бъде последващо окислен през дихателната верига и пируватът се редуцира до катализиран лактат чрез лактат дехидрогеназа (ЛДХ). Това позволява окисляването на НАДH, позволявайки на други молекули глюкоза даседа се окислят в гликолизата, концентарцията на НАД<sup>+</sup> + НАДН.Н<sup>+</sup> = const в клетките е относително постояна. Редуцирането на целиятцелия наличен НАД<sup>+</sup> в клетките би инхибрало ГА3ФДХ реакция, а от там и анаеробната гликолиза. При аеробни условия, пируватът се транспортира в митохондриите и претърпява окислително декарбоксилиране до ацетил-КоA ([[ПДХК]]), с последващо окисление до CO<sub>2</sub> и вода в Цикълацикъла на Лимоненаталимонената Киселинакиселина. Редуциращите еквиваленти от НАДH, образувани в ГА3ФДХ реакция в гликолиза, се поема в митохондриите за окисление чрез совалките – [[Малат-аспартатна совалка|малат-аспартатна]] или [[Глицерофосфатна совалка|глицерофосфатглицерофосфатна совалка]], регенериращи НАД<sup>+</sup>.
== Совалки на гликолизата ==
Вътрешната митохондриална мембрана е непропусклива за НАДН.Н+ и НАДфН.Н+. Затова водородът от двете редокс ситемисистеми се пренасятпренася в митохондрии за окисление в дихателните вериги, посредством совалкови механизми. Те се състоят от цитоплазмена и митохондриални изоформи на ензими – специфични дехидрогенази и редокс-двойка нискомолукулни съединения, притежаваща окисленма форма (с кето група =О) и редуцирабаредуцирана форма (с хидроксилна група -ОН).
=== Малат-аспартатна совалка ===
Активна е в миокард, черен дроб и мастна тъкан. И двете изоформи на дехидрогеназния ензим – [[малат дехидрогеназа]] ([[МДХ]]) цитоплазмена и митохондриална, използват за кофактор НАД.
<br />
[[Файл:S08-14-gljukoneogenez-2-reakcii.jpg|alt=Малат – оксалацетатна совалка.|мини|Малат – оксалацетатна совалка за прехвърляне и окисление на редуциращи еквиваленти от цитоплазмата към митохондриите.]]
=== Глицеролфосфатна совалка ===
Тази совалка функционира в скелетна мускулатура и, мозък, и добре кръвоснабдени тъкани. Цотоплазмената изоформа на ензимътензима [[Глицеролглицерол-(3)-фосфат Дехидрогеназа]]дехидрогеназа ([[ГФДХ]]) използва за кофактор НАД, а митохондрилантамитохондрилната – ФАД. Това е причината при използването на тази совалка да се генерира по-малко количество АТФ 36 (30 по Hinkle).
== ЕнергитичнаЕнергетична равносметка == ▼<br />
[[Файл:S08-12-jenergija-glikoliza-3.jpg|alt=Гликолиза при анаеробни условия|мини|Анаеробна гликолиза, краен продукт от разграждането е лактат .]] ▼ТеоритичниТеоретични и коригирани по Hinkle стойности за брой молекули АТФ, които се получават при анаеробното разграждане на молекула глюкоза до пируват -> лактат. Стойностите по Hinkle са са екпериментално установени стойности на количество синтезиран АТФ (молекули) в [[Дихателни вериги|дихателните вериги]] ( [[ДВ ]]) от редуциращи еквиваленти – НАДН + Н<sup>+</sup> и ФАДН<sub>2 ,</sub> , получени от всички реакции на метаболизъм на трите основни групи вещества ([[въглехидрат]]и, [[белтъци]] и [[липид]]и), протичащи в митохондриите. При анаеробни условия липсва О<sub>2</sub>. Липсата на краен субтрат О<sub>2</sub>, за действието на последния ензим [[Цитохрамцитохрам с оксидаза ]] в ДВ, инхибира активността на дихателните вериги (те не са активни), водещо до инхибиране на ТКЦ и ПДХК. Така краен продукт при разграждането на глюкозата при анеробни условия е [[лактат]]ът , – реакция , катализирана от ензимътензима [[Лактатлактат Дехидрогеназа]]дехидрогеназа ([[ЛДХ]]) в цитоплазмата. ▼
Анаеробно разграждане на глюкоза при физиологично условия се наблюдава в еритроцити (липсват митохондрии) и усилено съкращаваща се мускулатура (недостатъчно снабдяване с кръв (кислород) и изчерпване на запасите от О<sub>2</sub> в мускулните клетки (под формата на окси-миоглобин). Увеличените нива на лактат в мускулните клетки водят до мускулна треска, която се преодолява чрез неинтензивна мускулна активност, целяща пълното разграждане на лактатътлактата в мускулите, до CO<sub>2</sub>, H<sub>2</sub>O и H<sub>2</sub>, чрез аеробна гликолиза, ЛДХ реакция е обратима, или изнасянето на лактатътлактата от мускулните клетки в кръвообръщението ([[ АспиринАцетилсалицилова киселина|ацетилсалициловата киселина]] ът има [[вазодилатиращо]] действие, спомагащо елиминирането на лактатътлактата от мускулите). При патологични състояния –и онкологични заболявания се наблюдава т. нар. [[ефект на Пастьор]], при който клетките поради намаленото си снабдяване с кръв, съответно кислород, преминават към анаеробно разграждане на глюкозата, свързано с повишен разход на глюкоза (повишена експресия на [[GLUT1]] [[глюкозни транспортери]]) и [[хипогликемия]]. Анаеробната гликолиза и при физиологични и при патологични състояния се характеризира с повишени нива на крайния продукт от разграждането иˈѝ лактат в кръвната плазма -[[лактатемия]], която може да доведе до [[ацидоза]]. Лактатът се метаболизира от черниятчерния дроб до пируват, отново чрез ензимътензима [[Лактатлактат Дехидрогеназа]]дехидрогеназа ( [[ЛДХ|ЛДХ<sub>1 – 5</sub> ]]), катализиращ реакцията в обратна посока, и чрез [[ Цикълцикъл на Кори| Цикълътцикъла на Кори]] ([[лактатен цикъл]]) от пирувата се синтезира глюкоза, използвайки ензимите на [[глюконеогенеза]]та в черен дроб. Синтезираната глюкоза може отново да премине в кръвообращението ([[GLUT2]] [[глюкозни транспортери]] в черен дроб), за утилизация от периферните тъкани, включително мускули. ▼▲== Енергитична равносметка ==
▲[[Файл:S08-12-jenergija-glikoliza-3.jpg|alt=Гликолиза при анаеробни условия|мини|Анаеробна гликолиза, краен продукт от разграждането лактат.]]
▲Теоритични и коригирани по Hinkle стойности за брой молекули АТФ, които се получават при анаеробното разграждане на молекула глюкоза до пируват -> лактат. Стойностите по Hinkle са са екпериментално установени стойности на количество синтезиран АТФ (молекули) в [[Дихателни вериги|дихателните вериги]] ([[ДВ]]) от редуциращи еквиваленти – НАДН + Н<sup>+</sup> и ФАДН<sub>2,</sub> получени от всички реакции на метаболизъм на трите основни групи вещества ([[въглехидрат]]и, [[белтъци]] и [[липид]]и), протичащи в митохондриите. При анаеробни условия липсва О<sub>2</sub>. Липсата на краен субтрат О<sub>2</sub>, за действието на последния ензим [[Цитохрам с оксидаза]] в ДВ, инхибира активността на дихателните вериги (те не са активни), водещо до инхибиране на ТКЦ и ПДХК. Така краен продукт при разграждането на глюкозата при анеробни условия е [[лактат]]ът, реакция катализирана от ензимът [[Лактат Дехидрогеназа]] ([[ЛДХ]]) в цитоплазмата.
▲Анаеробно разграждане на глюкоза при физиологично условия се наблюдава в еритроцити (липсват митохондрии) и усилено съкращаваща се мускулатура (недостатъчно снабдяване с кръв (кислород) и изчерпване на запасите от О<sub>2</sub> в мускулните клетки (под формата на окси-миоглобин). Увеличените нива на лактат в мускулните клетки водят до мускулна треска, която се преодолява чрез неинтензивна мускулна активност, целяща пълното разграждане на лактатът в мускулите, до CO<sub>2</sub>, H<sub>2</sub>O и H<sub>2</sub>, чрез аеробна гликолиза, ЛДХ реакция е обратима, или изнасянето на лактатът от мускулните клетки в кръвообръщението ([[Аспирин]]ът има [[вазодилатиращо]] действие, спомагащо елиминирането на лактатът от мускулите). При патологични състояния – онкологични заболявания се наблюдава т. нар. [[ефект на Пастьор]], при който клетките поради намаленото си снабдяване с кръв, съответно кислород, преминават към анаеробно разграждане на глюкозата, свързано с повишен разход на глюкоза (повишена експресия на [[GLUT1]] [[глюкозни транспортери]]) и [[хипогликемия]]. Анаеробната гликолиза и при физиологични и при патологични състояния се характеризира с повишени нива на крайния продукт от разграждането иˈ лактат в кръвната плазма -[[лактатемия]], която може да доведе до [[ацидоза]]. Лактатът се метаболизира от черният дроб до пируват, отново чрез ензимът [[Лактат Дехидрогеназа]] ([[ЛДХ|ЛДХ<sub>1 – 5</sub>]]), катализиращ реакцията в обратна посока, и чрез [[Цикъл на Кори|Цикълът на Кори]] ([[лактатен цикъл]]) от пирувата се синтезира глюкоза, използвайки ензимите на [[глюконеогенеза]]та в черен дроб. Синтезираната глюкоза може отново да премине в кръвообращението ([[GLUT2]] [[глюкозни транспортери]] в черен дроб), за утилизация от периферните тъкани, включително мускули.
{| class="wikitable"
!Реакция, катализирана от:
!Теоритични стойности
!Стойности по Hinkle
|+
!Процес
!ТеритичниТеоретични стойности
!СтойностоСтойности по Hinkle
|-
|Гликолиза
|2
|-
|ПДХК – ОкислиелноОкислително декарбоксилиране на α-кето киселини
|6
|5
== Особености на протичане на гликолизата в еритроцити ==
Поради липсата на митохондрии (липса на [[Цикълцикъл на Кребс]], [[Дихателнадихателна вериги|Дихателна вериги,верига]], [[β-окисление]]) в еритроцити, анаеробната гликолиза е единственият [[катаболитен]] метаболитен път, протичащ в тези клетки, осигуряващ енергитичнитеенергетичните им нужди.
В гликолизата реакцията:
1,3-бисфоглицерат + АДФ → 3-фосфоглицерат + АТФ<br />се съпровожда със с интез н аАТФ. В еритроцити тази реакция може да протече чрез едно отклонение на гликолизата под действието на два допълнителни ензима: 2,3-бисфосфоглицерат мутаза и 2,3-бисфосфоглицерат фосфатаза. Като междинно съединение се получава 2,3--бисфосфоглицерат. Повечето клетки съдържат 2,3-бисфосфоглицерат в минимални (каталичияни) количества. В червените кръвни клетки 2,3-бисфосфоглицерат се натрупва във високи концентрации и функционира като физиологично важен алостеричен ефектор, повличващ свързването на О<sub>2</sub> с [[хемоглобин]] (Hb). Образуването на 2,3-бисфосфоглицерат в еритроцитите улеснява отдаване на О<sub>2</sub> от окси-хемоглобинътхемоглобина в тъканите, поради това че 2.,3-бисфоглицератът се свързва с хемоглобинътхемоглобина, намалявайки [[афинитет]]а на хемоглобинкъмхемоглобина към кислород.
От 15 дидо 25% от глюкозата, превърната в лактат в еритрозитите, минава през този бис-ФГбисФГ шунт. Шунтирането на гликолизата без да се синтезира АТФ при превръщането на 1,3-бисфоглицерат → 2,3 -бисфоглицерат → 3-фосфоглицерат в еритроцити се приема за предимство, осигуряващо протичането на гликолизата, дори и да няма нужда от АТФ.
Наблюдавани са [[наследствени дефекти]] в ензимите на гликолизата, засягащи афинитета на Hb към кислород:
# дефекти, засягащи хексокиназа -концентрацията на всички метаболитни продукти на гликолизата са ниски, включително на 2,3-бисфосфоглицерат. Това води до повишен афинитет на Hb към кислород.
# недостатъчност на пируват киназата – натрупване на гликолитични метаболити води до увеличение на 2,3-бисФГ, и намален афинитет на Hb към кислород (улеснено отдаване в тъканите).<ref name=":0" />
== Особености на протичане на гликолизата в мозъкмозъка ==
Мозъчните клетки са абсолютно зависими от доставянето на глюкоза за осигуряване на енергийте си нужди, поради това че мастните киселини, друг основен енергиен източник, не могат да преминат през кръвно-мозъчната бариера, и да се окислят, продуцирайки АТФ в мозъкмозъка. Състояния на глад, водещи до [[хипогликемия]], стойности на кръвната глюкоза под 3mmol3 mmol/l, могат да доведат до [[хипогликемична кома]]. Хипогликемична кома може да настъпи и след предозиране на назначения Инсулин[[инсулин]] при лечение на диабетици[[диабет]]ици, поради хипогликемичното му действие (увеличава транспорта и утилицазията на глюкоза в черен дроб и периферни тъкани). В състояние на глад, мозъчните клетки могат да използват [[Кетотела|кетотела,]] като резервен енергиен източник, продукт от разграждането на мастни киселини в черния дроб ([[кетогенеза]]), за осигуряване на енергитичнитеенергетичните си нужди.
== Регулация на гликолизата ==
Трите регулационни ензими са [[хексокиназа]] ([[глюкокиназа]]), [[фосфофруктокиназа]] и [[пируват киназа]] (аеробна гликолиза – [[Пируватпируват Дехидрогеназендехидрогеназен Комплекскомплекс]] ([[ПДХК]]), регулаторните ензими от [[Цикълцикъл на Кребс|Цикълътцикъла на Кребс]] и [[дихателна верига]] ([[ДВ]])).
Гликолизата се регулира в зависимост от условията извън и вътре в клетката.
Гликолизата и глюконеогензата споделят един и същ път, но в противоположна посока и се регулират реципрочно.
Промените в наличието на субстрати са отговорни за повечето промени в метаболизма, пряко или косвено действащи чрез промени в хормоналната секреция. Три механизма са отговорни за регулирането активността на ензимите, участващи във въглехидратния метаболизъм: (1) промяна в скоростта на синтез на ензимите, (2) ковалентна модификация чрез обратимо фосфорилиране/дефосфорилиране и (3) алостерични ефектори.
# [[Индукция]] и [[репресия]] на [[Ключови ензими|ключовите ензими]] изисква няколко часа .▼във въглехидратния метаболизъм: (1) промяна в скоростта на синтез на ензимите, (2) ковалентна модификация чрез обратимо фосфорилиране/дефосфорилиране, и (3) алостерични ефектори.
Промените в ензимната активност в черния дроб, които настъпват при различни , метаболитни условия , са дадени в таблицата по-долу. Включените ензими , катализират физиологично необратими неравновесни реакции. Ефектите като цяло се усилват от това, че активността на ензимите, катализиращи реакциите в обратна посока , варира реципрочно. ▼▲# [[Индукция]] и [[репресия]] на [[Ключови ензими|ключовите ензими]] изисква няколко часа
▲Промените в ензимната активност в черния дроб, които настъпват при различни, метаболитни условия са дадени в таблицата по-долу. Включените ензими, катализират физиологично необратими неравновесни реакции. Ефектите като цяло се усилват от това, че активността на ензимите, катализиращи реакциите в обратна посока варира реципрочно.
{| class="wikitable"
|+
!Инхибитор
|-
| colspan="7" |Гликогенолиза, гликолиза, и окисление на пируват
|-
|Гликоген синтаза
|
|Ацетил-КоА, НАДН.Н<sup>+</sup>,
АТФ (мастни киселини, кетонови тела)
кетонови тела)
|-
| colspan="7" |Глюконеогенеза
|↓
|↑
|Глюкокоптикоиди<br>Глюкагон<br>Епинефрин
Глюкагон
Епинефрин
|Инсулин
|Ацетил-КоА
|↓
|↑
|Глюкокоптикоиди<br>Глюкагон<br>Епинефрин
Глюкагон
Епинефрин
|Инсулин
|Глюкагон
|↓
|↑
|Глюкокоптикоиди<br>Глюкагон<br>Епинефрин
|Инсулин<ref name=":1">{{Цитат книга|last=Rodwell VW, Bender DA, Botham KA, Kennely PJ. Weil PA .|first=|title=Haper's Illustrated Biochemistry, 30d Edition|year=|month=|publisher=|location=|isbn=|pages=}}</ref> ▼Глюкагон
Епинефрин
▲|Инсулин<ref name=":1">{{Цитат книга|last=Rodwell VW, Bender DA, Botham KA, Kennely PJ. Weil PA.|first=|title=Haper's Illustrated Biochemistry, 30d Edition|year=|month=|publisher=|location=|isbn=|pages=}}</ref>
|
|
|}
Ензимите, участващи в утилизацията на глюкозата (т.е. тези на гликолиза и липогенеза), са по-активни, при излишък от глюкоза и при тези условия ензимите на глюконеогенезата са с ниска активност. [[Инсулин]]ът, секретиран от β-клетките на панкреасътпанкреаса, в отговор на повишени нива на глюкоза в кръвта, засилва синтеза на ключовите ензими в гликолизата ([[глюкокиназа]], [[ФФК1]], [[ФФК2]], [[пируват киназа]], [[глицерол-3-фосфат дехидрогеназа]]; [[ацетил-КоА карбоксилаза]], [[МК синтаза]]; [[β-ХМГКоА редуктаза]]) и чрез дефосфорилиране активира [[фосфатази фосфофруктокиназа 2]] ([[ФФК2]]) ([[киназна активност]]), [[пируват киназа]] в мускули и [[ПДХК]]. Той също така антагонизира ефекта на глюкагон и глюкокортикоидите, стимулиращи синтезът на [[цАМФ]], които индуцират синтеза на ключовите за глюконеогенезата ензими, чрез стимулиране на ензими разграждащи цАМФ до [[5َ-АМФ]], наречени [[Фосфодиестераза|фосфодиестерази]] ([[ФДЕ]]). Инсулинът проявява антагонистично действие по отношение на глюкогеназата и като инхибира експресията на ключови ензими ([[ФЕПКК]], [[фруктозо-1,6-бисфосфатаза]], [[глюкозо-6-фосфатаза]]) и дефосфорилира [[фосфофруктокиназа 2]] ([[ФФК2]]), като инхибира фосфатазната и′ѝ активност.
2. Ковалентна модификация чрез обратимо [[фосфорилиране]]/[[дефосфорилиране]] осъществява бърза регулация на ензимната активност
[[Глюкагон]]ът и [[епинефрин]]ът, са хормони, които реагират на намалените нива на глюкоза в кръвобръщението, инхибират гликолизата и стимулират глюконеогенезата в черния дроб чрез повишаване на концентрацията на цАМФ. Това от своя страна активира цАМФ-зависимата протеин киназа ([[Протеин киназа А]] ([[ПКА]])), водеща до фосфорилиране и инактивиране на [[пируват киназата]].
Те също повлияват концентрацията на фруктоза 2,6-бисфосфата, чрез повлияване активността на [[фосфофруктокиназа 2]] ([[ФФК2]]) регулирайки по този начин активността на двата реципрочнни ензима [[фосфофруктокиназа 1]] ([[ФФК1]]) и [[фруктозо-1,6-бисфосфатаза]] и следователно [[гликолиза]]та и глюконеогенезата.
Ензимите хексокиназа и глюкокиназа са отговорните за първата неспецифична реакция на гликолизата, която е обща за всички метаболитни пътища, свързани с утилизацията на глюкоза в клетките. Фосфорилирането на глюкозата до глюкозо-6-фосфат от ензимите, придава отрицателен заряд на фосфатния остатък в молекулата на глюкозата, пречейки на фосфорилираната глюкоза да напусне клетките и активирайки пътища свързани с обмяната на глюкозата, като гликогеногенеза (гликоген синтаза) и Пентозо Фоафатенпентозофосфатен път (6-фосфоглюконат дехидрогеназа). Разликите между двата ензима са дадени в таблицата по-долу. Хексокиназат се експресира във всички тъкани и осигурява утилизацията (използването) на глюкоза в периферните тъкани, а функцията на глюкокиназата, изоформа на хексокиназата, се свързва с поддържане на постоянни кръвно-захарни нива след нахранване, чрез задържане на глюкозата в чернодробните клетки за синтез на депо-формата на глюкоза – [[гликоген]]. Ензимът се експресира и в [[Β-клетки на панкреас|β-клетките на панкреасътпанкреаса]], чиято функция е тясно свързана със секрецията на хормонътхормона [[Инсулининсулин]].
{| class="wikitable"
|+
|1
|Название
|хексокиназа (преди смятана за един ензим; сега се знае че има 4 изоензима)
един ензим; сега се знае че има
4 изоензима)
|глюкокиназа
(хексокиназа IV)
|2
|Застъпеност
|широко застъпена, вкл. и в черен дроб
вкл.|преобладаващ иензим в черенчерния дроб,
експресира се и в остравнитеостровните клетки на панктреаса▼|преобладаващ ензим в черния дроб
▲експресира се и в остравните клетки
на панктреасът
|-
|3
|Специфичност
|по-ниска специфичност, активира не само глюкоза, но и други хексози
активира не само глюкоза,
но и други хексози
|смятана преди за строго специфична
към глюкоза, но в действителност по специфичност прилича на другите хексокинази
специфичност прилича на другите хексокинази
|-
|4
|Регулация
|инхибира се от продукта на реакцията глюкозо-6-фосфат
реакцията глюкозо-6-фосфат
|не се инхибира от глюкозо-6-фосфат
|-
|-
|6
|При нормални концентрации на глюкозата в кръвта (5mM) ензимът е
глюкозата в кръвта (5mM) ензимът е
|напълно наситен и работи с
максимална ефективност<br />
|само частично наситен
|-
концентрацията на глюкоза
|правоъгълна хипербола
|сигмоида, което е рядък случай за мономерен ензим с едно свързващо място за глюкоза
ензим с едно свързващо място за глюкоза
|-
|8
концентрацията на глюкоза в кръвта
|не
|да, активен при хипрегликемия ▼
|да,
▲активен при хипрегликемия
|-
|9
|Синтезът на ензима се индуцира
от инсулин
|не (ензимът е [[конститутивен]]) ▼
|не
|да (ензимът е [[индуцируем]]) ▼
▲(ензимът е [[конститутивен]])
|да
▲(ензимът е [[индуцируем]])
|-
|10
|Биологична роля
|да осигури поемането на глюкоза от тъканите дори при ниска глюкозна концентрация в кръвта
|да осигури навлизане на глюкоза от кръвта в черния дроб и така да снижи нейната висока.концентрация в кръвта след нахранване. Дава възможност да се синтезира гликоген в черния дроб при излишък от глюкоза, глюкозо-6-фосфат съответно<ref name=":0" />
от тъканите дори при ниска глюкозна
концентрация в кръвта
|да осигури навлизане на глюкоза от кръвта в
черният дроб и така да снижи нейната висока
концентрация в кръвта след нахранване. Дава
възможност да се синтезира гликоген в черния дроб
при излишък от глюкоза, глюкозо-6-фосфат съответно<ref name=":0" />
|}
[[Глюкозо-6-фосфатаза]]та е ензим, експресиращ се само в черен дроб и бъбреци, чиято функция е сущосъщо тясно свързана с поддържане на постоянни кръвно-захарни нива, но в обратна посока, чрез дефосфорилиране на глюкозо-6-фосфатътфосфата (продукт на гликогенолиза и глюконеогенеза) до свободна не фосфорилирананефосфорилирана глюкоза, даващо иѝ възможност да премине от клетките в кръвообръщението. Общ ензим на [[глюконеогенеза]]та и [[гликогенолиза]]та.
3. Алостерична регулация – бърза регулация
В глюконеогенезата пируват карбоксилаза, която катализира синтеза на оксалоацетат от пируват, изисква ацетил-КоА като [[алостеричен активатор]]. Добавянето на ацетил-КоА промяна третичната структура на протеина, понижаване ''[[Кm|К<sub>m</sub>]]'' ([[Константа на Михаелис]]) за [[бикарбонат]]и. Това означава, че ацетил-КоА който е образуван от пируват, автоматично осигурява синтезътсинтез на оксалоацетат и по-нататъшното му окислиеокисление в Цикълътцикъла на Лимоненаталимонената Киселинакиселина, чрез активиране на пируват карбоксилаза. Активирането на пируват карбоксилаза и реципрочното инхибиране на пируват дехидрогеназниятдехидрогеназния комплекс от ацетил-КоА, получена от окисляването на мастните киселини, обяснява действието на мастните киселини като щадящи окисляването на пируват (и следователно глюкоза) и стимулиране на глюконеогенеза при високи нива на мастни киселини и глюкафон в плазмата. Реципрочната връзка между тези два ензима променя метаболитната съдба на пирувата, тъй като тъканта преминава от въглехидратно окисление (гликолиза) към β-окисление и глюконеогенеза по време на прехода от хранения до състояние на глад.
Основна роля на мастно киселинното окисляние при насърчаване на глюконеогенезата е снабдяване с АТФ и ГТФ (цикъл на Кребс, [[сукцинат тиокиназата]] в черен дроб и бъбреци използва за кофактор [[ФАД]]).
Фосфофруктокиназата (фосфофруктокиназа-1) заема ключова позиция в регулирането на гликолизата и също е обект на контрол тип обратната връзка. Инхибира се от цитрат и нормално вътреклетъчни концентрации на АТФ и се активира от 5 'AMP.
При нормалния вътреклетъчен [АТФ] ензимът е около 90% инхибиран; това инхибиране се обръща от 5'AMP.
5 'AMP действа като индикатор за енергийното състояние на клетката. Наличието на [[Аденилат киназа|аденилат (аденилил) киназа]] в черния дроб и много други тъкани дава възможност за бързо уравновесяване на реакцията
▲2АДФ ↔ АТФ + 5′-АМФ5′АМФ
По този начин, когато АТФ се използва в процеси, изискващи енергия, водещо до образуване на АДФ, [АМФ] се увеличава. Сравнително малък спад на [АТФ] причинява няколкократно увеличение на [АМФ], така [АМФ] действа като метаболитен усилвател на малките промени в концетрациите на [АТФ], а оттам и чувствителен сигнал за енергийното състояние на клетка. Следователно активността на фосфофруктокиназа-1 се регулира в отговор на енергийното състояние на клетката за регулиране на количеството въглехидрати, подложени на гликолиза преди влизането им в Цикълът на Лимонената Киселина. В същото време АМФ активира гликоген фосфорилаза, увеличавайки гликогенолизата. Последица от
По този начин, когато АТФ се използва в процеси, изискващи енергия, водещо до образуване на АДФ, [АМФ] се увеличава. Сравнително малък спад на [АТФ] причинява няколкократно увеличение на [АМФ], така [АМФ] действа като метаболитен усилвател на малките промени в концетрациите на [АТФ], а оттам и чувствителен сигнал за енергийното състояние на клетка. Следователно активността на фосфофруктокиназа-1 се регулира в отговор на енергийното състояние на клетката за регулиране на количеството въглехидрати, подложени на гликолиза преди влизането им в цикъла на лимонената киселина. В същото време АМФ активира гликоген фосфорилаза, увеличавайки гликогенолизата. Последица от инхибирането на фосфофруктокиназа-1 от АТФ е натрупване на глюкозо-6-фосфат, което от своя страна инхибира по-нататъшното усвояване на глюкоза в извънхепаталните тъкани чрез инхибиране на хексокиназа или стимулира [[Пентозо-фосфатниятпентозофосфатния Път]]път (ПФП) и [[гликогеногенеза]]та в черен дроб..
Фруктозо-2,6-бисфосфатът играе уникална роля в регулацията на гликолизата и глюконеогенезата:
Фруктозата 2,6-бисфосфат се образува чрез фосфорилиране на фруктоза-6-фосфат от фосфофруктокиназа-2.
Същият ензимен протеин е отговорен и за разграждането му, поради това че притежава едновременно фруктоза 2,6-бисфосфатазна активност. Този бифункционален ензим е под алостеричния контрол на фруктоза-6-фосфат, който стимулира киназната и инхибира фосфатазната активност на ензимътензима. Следователно, при високи глюкозни концентрации, концентрацията на фруктоза 2,6-бисфосфат се увеличава, стимулира гликолизата чрез активиране фосфофруктокиназа-1 и инхибира фруктозатафруктоза 1,6-бисфосфатаза. В състояние на глад глюкагонът стимулира синтезътсинтеза на цАМФ, активиращ цАМФ-зависим протеин киназа – ПКА, която от своя страна инактивира фосфофруктокиназата-2 и активира фруктоза 2,6-бисфосфатаза чрез фосфорилиране. Следователно глюконеогенезата се стимулира в резултат на намаляване концентрацията на фруктоза 2,6-бисфосфатътбисфосфата, котокато се инактивира фосфофруктокиназа-1 и се активира (чрез отпадане на инхибрането) фруктоза 1,6-бисфосфатаза. [[Ксилулоза 5-фосфат]], междинен продукт в [[Пентозопентозофосфатния Фосфатен Път|Пентозо Фосфатният Път]]път, активира протеин фосфатазата, котокато дефосфорилира бифункционалниятбифункционалния ензим, увеличавайки образуването на фруктоза 2,6-бисфосфат и съответно скоростта на гликолиза. Това води до повишен флукс през гликолиза и Пентозниятпентозния фосфатен път, и повишениятповишения синтез на мастни киселини.<ref name=":1" /><ref name=":0">{{Цитат книга|last=Косекова Г, Митев В, Алексеев А.|firsttitle=Лекции по медицинска Биохимия.биохимия|titlepublisher=Централна Медицинскамедицинска Библиотека, 2016.библиотека|year=|month=|publisher=|location=2016|isbn=|pages=}}</ref>
== Източници ==
== Вижте също ==
* [[Цитратен цикъл]] ([[Цикъл на Кребс|Цилъл на Кребс]], [[ТКЦ]])
* [[Цикъл на Кори]]
* [[Ферментация]] ([[биохимия]])
* [[Глюконеогенеза]]
* [[Гликолитична осцилация]]
* [[Пентазо фосфатен път]]
* [[Пируват декарбоксилаза]]
* [[Триозо-киназа]]
[[Категория:Гликолиза| ]]
| 