Разлика между версии на „Инсулин“

10 014 bytes added ,  преди 1 година
редакция без резюме
(→‎Откриване: съществено)
 
== Химичен състав ==
Генът, кодиращ инсулина е локализиран на късото рамо на 11-хромозома, а на инсулиновият рецептор на 19-хромозома.
Инсулинът е белтък с молекулна маса 5808 [[Единица за атомна маса|Da]]. Изграден е от 51 [[аминокиселини]], структурирани в А и В вериги, свързани по между си посредством две [[Дисулфидна връзка|дисулфидни връзки]]. Има и трета връзка, който съединява шестата с единадесетата аминокиселина на верига А. Именно тази част се свързва с инсулиновите [[рецептори]]. Синтезираният хормон се съхранява в [[В-клетка|В-клетките]] под формата на кристали. Тези кристали са изградени от два [[атом]]а [[цинк]] и шест [[молекули]] инсулин.
 
Инсулинът е белтък с молекулна маса 5808 [[Единица за атомна маса|Da]]. Изграден е от 51 [[аминокиселини]], структурирани в А и В вериги, свързани по между си посредством две [[Дисулфидна връзка|дисулфидни връзки]]. Има и трета връзка, който съединява шестата с единадесетата аминокиселина на верига А. Именно тази част се свързва с инсулиновите [[рецептори]]. Синтезираният хормон се съхранява в [[В-клетка|Вβ-клетките]] под формата на кристали. Тези кристали са изградени от два [[атом]]а [[цинк]] и шест [[молекули]] инсулин.
 
Най-висока вариабилност в амино-киселинният състав се наблюдава в С-пептида (трите вериги се кодират от един ген), който няма устанавена биологична функция. Нивата на С-пептид са еквимоларни на нивата на секретирания инсулин. Това дава възможност и за определяне на нивата на ендогеният инсулин в плазмата при диабетици поставени на заместителна терапия с медикаментозен инсулин.
 
== Фармакокинетика ==
Инсулинът се прилага подкожно, а в спешни случаи и венозно. Плазменият полуживот на циркулиращия в [[Кръвна плазма|кръвната плазма]] инсулин е 3 – 5 минути. Той не се залавя за плазмените протеини, метаболизира се около 60% в [[бъбреци]]те и около 40% в черния дроб.
 
Инсулинът за разлика от ИРФ (инсулин-подобните растежни фактори), не се пренася от протеини в плазмата. Така неговият плазмен полуживот е по-малък от 3-5 мин. при нормални условия (пл. τ<sub>1/2</sub> на проинсулина е значително по-дълъг). Плазменият полуживот на циркулиращия в [[Кръвна плазма|кръвната плазма]] инсулин е 3 – 5 минути. Той не се залавя за плазмените протеини, метаболизира се около 60% в [[бъбреци]]те и около 40% в черния дроб.
 
== Фармакодинамика ==
Инсулинът участва в регулацията на въглехидратната, мастната и белтъчната обмяна. Той увеличава транспорта на глюкоза през [[Плазмена мембрана|плазмената мембрана]] на клетките на мускулите, [[сърце]]то и мастната тъкан. Стимулира нейното окисление на [[Цикъл на Кребс|цикъла на Кребс]] до [[въглероден диоксид]] и вода. Броят на инсулиновите рецептори намалява при [[затлъстяване]].
 
== Инсулинов Рецептор ==
 
* Инсулинът оказва своето въздействие при свързването си със специфичен гликопротеинов рецептор. Той е хетеродимер, съставен от 2 субединици α и β, в конфигурация α<sub>2</sub>β<sub>2</sub>, свързани чрез 3 дисулфидни моста (един между двете α-субединици и два между α- и β-субединиците).
* '''α-субединицата''' (135 кDa) е изцяло екстрацелуларно разположена и свързва инсулина вероятно чрез цистеин-богати домени.
* '''β-субединицата''' ( 95 kDa) е трансмембранен протеин, който изпълнява сигнално-трансдукционата функция на рецептора. Интрацелуларната и´ част притежава тирозин-киназна активност.
* β-субединицата. Тирозиновото автофосфорилиране на β-субединицата е важно за провеждането на инсулиновия сигнал. Серин/треониновото фосфорилиране на β-субединицата води до намаляване на стимулираната от инсулин тирозин-киназна активност (виж Инсулинов трансдукционен път-прекъсване на инсулиновия сигнал стр.15) (1).
* '''Инсулиновият рецептор непрекъснато се синтезира и разгражда''', като неговият полуживот е 7-12 часа. Генът, който го кодира е локализиран на 19 хромозома. Синтезира се като единична ППВ в ГЕР, бързо се гликозилира в апарата на Голджи и се разделя, за да формира зрели α- и β-субединици (1).
* '''Инсулинови рецептори притежават почти всички клетки.''' Броят им варира в различните тъкани от няколко стотици в зрял еритроцит до 200 000 - 300 000 за клетките на черен дроб, мастна тъкан и мускули, като е открит и в клетки смятани за нечувствителни към инсулин (мозъчни).
* Не е необходимо всички инсулинови рецептори да бъдат свързани с хормона, за да се осъществи физиологичното му въздействие.
* Специфични свързващи места за инсулин са били описани и вътреклетъчно – пречистени ядра, гладък и гранулиран ЕР, апарат на Голджи.
* Структурата на ИР, способността му да свързва различни инсулини (от различни животински видове) и да продуцира клетъчен отговор са идентични във всички клетки и всички видове. ИР изглежда е изключително консервативен (непроменлива АК-последователност), повече отколкото самия инсулин. Различните действия на хормона могат да настъпят за секунди или минути (транспорт, протеиново фосфорилиране/дефосфорилиране, ензимно активиране/деактивиране, РНК синтеза) или след няколко часа (протеинова и ДНК синтеза и клетъчен растеж).
 
== Инсулинов трансдукционен път ==
В адипоцити и скелетни мускули, инсулиновото свързване към рецепторът му води до димерализиране и транс фосфорилиране на на рецепторната бета-субединица, водещо до активиране на вътрешната тирозин киназна активност, рекруитване (привличане) и тирозиново фосфорилиране на Инсулин Рецепторният Субстрат-2 (IRS-2). Тирозин фосфорилираните SH2 домени на IRS-2, свързват и активират PI3K, водещо до продукцията на фосфатидил-инозитол 3,4,5, трифосфат (PIP3) в мембраните. Увеличените нива на ФИФ3 рекруитват две различни сер/тре кинази, PDK1 и mTORC2 към мембраните, които от своя страна активират важната протеин киназа Akt  чрез фосфорилиране в каталитичните и хидрофобните им домени.  Akt съществува като централен хъб в регулацията на клетъчният растеж, оцеляване и метаболизъм и притежава няколко известни директни субстрата. Съществуват 3 Akt изоформи и Akt2 изглежда че медиира, поне от части ефектите на инсилинът върху GLUT4 транслокацията в адипоцити, чрез фосфорилиране на AS160 (TBC1D4). AS160 e Rab GTPase активиращ протеин, действащ върху няколко силни разположени по надолу Rabs, за да ги превърне в неактивните им, свързани с ГДФ, форми. Така активираните Akt изглежда че инактивират  AS160, което от своя страна вероятно резултира в активирането на една или повече Rabs, които поне отчасти , са отговорни за транслокацията на GLUT4  към плазмената мембрана. Атипичните PKC λ/ζ  са също свързани с инсулин стимулираната  GLUT4 транслокация на плазмената мембрана в адипоцити, но тяхната точна роля не е напълно изяснена. Подобно PI3K  независимият път включващ APS, c-Cbl, CAP, CrkII, и TC10 вероятно участва в  GLUT4 редистрибуцията на плазмената мембрана в адипоцити , но някои доказателства изглежда че противоречат на тази хипотеза.  Контракцията на скелетната мускулатура също индуцира транслокация на  GLUT4 от интрацелуларният мембранен компартмент към плазмената мембрана и да transverse Т-тубули , вероятно чрез PI3K зависим и независим път. Увеличените цитозолни нива на Ca+2/calmodulin и увеличеното съотношение [AMP]/[ATP] участва като ъпстрим медиатори на контракция индуцираната транслокация. Последната вероятно настъпва чрез активирането на  AMPK   киназа, която вероятно действа като сензор на наличните интрацелуларни енергийни запаси. Това вероятно се медиира от тирозин киназата Erb4.
 
== Показания ==
Използва се за лечение на инсулинозависим диабет. Дозите са индивидуални и се определят спрямо възрастта, нуждите от [[калории]] и придружаващите заболявания.
 
== Диабет ==
Увеличената секреция на един от контраинсуларните хормони е честа причина за развитието на диабет, поради предизвиканата от тях хипергликемия, водеща до изчерпване на β –клетките на панкреасът и невъзможност за синтез на инсулин.
 
== Противопоказания ==
391

редакции