Общ строеж на сфинголипидите

Сфинголипидите са клас липиди, участващи в структурата на клетъчната мембрана при почти всички еукариотните организми. Химическият строеж на сфинголипидите включва наличието на амино алкохола сфингозин или негови производни, както и остатък от мастна киселина. Сфинголипидната молекула притежава полярна глава и две неполярни опашки. За първи път сфинголипидите са описани през 70-те години на 19 век, от германския биохимик Йохан Тудикум, който дава и името на този клас съединения позовавайки се на енигматичната им за това време биологична роля и оприличавайки ги на митологичното същество Сфинкс [1][2]. Известни са множество различни вида сфинголипиди, като при хората те са над 60 [2], а при растенията разнообразието е значително по-голямо. Сфинголипидите участват в процесите на клетъчна сигнализация и междуклетъчно разпознаване, като същевременно осигуряват и механичната устойчивост и частичната химическа инертност на клетъчната мембрана. При бозайниците, включително и човек, смущения в сфинголипидния метаболизъм причиняват заболявания известни с обобщеното име сфинголипидози, със сериозни последици за нервните тъкани.

Структура и видовеРедактиране

Отличителна черта на сфинголипидите е тяхната структура, изградена на основата на аминоалкохола сфингозин (или негови производни) и остатък от мастна киселина, свързани посредством амидна връзка. Амидната връзка е образувана при кондензационна реакция между аминогрупата на сфингозина и карбоксилната група на мастната киселина. Тази базова структура се означава като церамид и се разглежда като предшественик на останалите типове сфинголипиди. В зависимост от остатъка, свързан с хидроксилната група на сфингозина, се разграничават три основни типа сфинголипиди:

Разнообразието в отделните групи сфинголипиди се дължи на наличието на специфичен тип мастна киселина и определен тип въглехидратни остатъци или фосфоалкохоли.

Метаболизъм на сфинголипиди при бозайнициРедактиране

Биосинтезата на сфинголипи при бозайниците започва с формирането на 3-кетодихидросфингозин посредством каталитичното действие на ензима серин-палмитоилтрансфераза.[3] Предпочитани субстрати за тази реакция са палмитоил-KoA и серин. Изследванията показват, че този ензим е способен да използва и други мастни киселини, свързани с коензим A[4] и няколко други аминокиселини, различни от серин.[5] Следваща стъпка е редукцията на 3-кетодихидросфингозина в дихидросфингозин, който от своя страна се ацилира (добавя се мастна киселина), посредством ензими от групата на (дихидро)церамидсинтазите. Крайният продукт е дихидроцерамид.[6] Дихидроцерамидът се трансформира в церамид с участието на ензима дихидроцерамиддесатураза.[7]

Церамидът има различна метаболитна съдба в зависимост от посоката на синтеза към определен тип сфинголипид. Церамидът може да се фосфорилира от ензима церамидкиназа до формирането на церамид-1-фосфат. Друг тип реакция е гликозилирането на церамид под действието на ензимите глюкозилцерамидсинтаза или галактоцерамидсинтаза. Трети вариант е превръщането на церамида в сфингомиелин посредством присъединяването на фосфорилхолин в резултат на ензимна реакция с участието на ензима сфингомиелинсинтаза. Друг възможен вариант, водещ до катаболитното разграждане на церамид до сфингозин, е под действие на ензима церамидаза.

Метаболитните пътища, водещи до разграждането на сфинголипиди, обикновено са хидролитични реакции, при които се получават церамид и съответните остатъци. Гликосфинголипидите се разграждат до глюкозилцерамид и галактозилцерамид, които след действието на съответните бетагалактозидази или бетаглюкозидази водят до освобождаването на церамид и галактоза или глюкоза. Най-простите гликосфинголипиди (цереброзиди) са галактозилцерамид (GalCer) и глюкозилцерамид (GlcCer). GalCer е основният липид на миелина, докато GlcCer е основният гликосфинголипид на екстраневралните тъкани и прекурсор на повечето от по-сложните гликосфинголипиди. GalCer се образува в реакция между церамид и уридин дифосфат галактоза (UDPGal) (образувана чрез епимеризация от UDPGlc. Сулфогалактозилцерамид и други сулфолипиди като сулфоглицеролипиди и стероидните сулфати се образуват след по-нататъшни реакции, включващи 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосулфат. Ганглиозидите се синтезират от церамид в резултат на поетапното добавяне на активирани захари (например UDPGlc и UDPGal) и на сиалова киселина, обикновено N-ацетилневраминова киселина. Могат да бъдат синтезирани голям брой ганглиозиди с нарастващо молекулно тегло. Повечето от ензимите, прехвърлящи захари от нуклеотидни захари (гликозил трансферази), се намират в апарата на Голджи.[8]

Единствения път, по който сфинголипидите се трансформират в друг тип органични съединения, е с участието на ензима сфингозин-1-фосфатлиаза. Крайни продукти на реакцията са фосфоетаноламин и хексадеценал [9].

Функции на сфинголипидите при бозайници и човекРедактиране

Основната функция на сфинголипидите е защитата на клетъчната повърхност от факторите на околната среда посредством допринасяне за формирането на стабилен и химически инертен външен слой на клетъчната мембрана. Някои типове сфинголипиди, като например гликосфинголипидите, са натоварени със специфични функции в междуклетъчното разпознаване и клетъчната сигнализация. Разпознаването на отделен тип клетки до известна степен зависи от физичните свойства на сфинголипидите от клетъчната мембрана, докато клетъчната сигнализация разчита на специфични взаимодействия с участието на полярните групи на сфинголипидите (най-често гликановите остатъци).

Някои са антигени, като например ABO кръвно груповите антифени. Определени ганглиозиди функционират като рецептори за бактериални токсини – например за холерния токсин, който впоследствие активира аденилилциклазата.[8]

Някои изследвания сочат, че относително прости сфинголипиди и техни метаболити, като церамид, са отговорни за посредничеството в редица сигнални пътища свързани с апоптозата, клетъчния растеж и отговорите в резултат на стрес.[10][11]

ИзточнициРедактиране

  1. Chun, J.; Hartung, H.P. Mechanism of Action of Oral Fingolimod (FTY720) in Multiple Sclerosis. Clin. Neuropharmacol. 2010, 33(2), 91 – 101.
  2. а б Nelson DL, Cox MM. Lehninger's Principles of Biochemistry. 4th. New York, New York, W. H. Freeman and Company, 2005.
  3. Merrill. „Characterization of serine palmitoyltransferase activity in Chinese hamster ovary cells.“ Biochim Biophys Acta (1983) 754(3):284 – 91.
  4. Merrill and Williams. „Utilization of different fatty acyl-CoA thioesters by serine palmitoyltransferase from rat brain“. Journal of Lipid Research (1984) 25 (2): 185 – 188.
  5. Zitomer NC, Mitchell T, Voss KA, Bondy GS, Pruett ST, Garnier-Amblard EC, Liebeskind LS, Park H, Wang E, Sullards MC, Merrill AH Jr, Riley RT. „Ceramide Synthase Inhibition by Fumonisin B1 Causes Accumulation of 1-Deoxysphinganine: A Novel Category of Bioactive 1-Deoxysphingoid Bases And 1-Deoxydihydroceramides Biosynthesized By Mammalian Cell Lines And Animals“. Journal of Biological Chemistry (2009) 284 (8): 4786 – 4795.
  6. Pewzner-Jung et al. „When do Lasses (longevity assurrance genes) become CerS (ceramide synthases)?: insights into the regulation of ceramide synthesis“. Journal of Biological Chemistry. (2006) 281, 25001 – 25005.
  7. Causeret et al. „Further characterization of rat dihydroceramide desaturase: tissue distribution, subcellular localization, and substrate specificity“. Lipids. (2005) 35:1117 – 1125.
  8. а б Rodwell VW, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Weil PA.. Harpers’ Illustrated Biochemistry, 31 st Edition.
  9. Bandhuvulua & Saba. „Sphingosine-1-phosphate lyase in immunity and cancer: silencing the siren“. Trends in Molecular Medicine. (2007) 13:210 – 217.
  10. Hannun YA, Obeid LM. The Ceramide-centric universe of lipid-mediated cell regulation: stress encounters of the lipid kind. // J. Biol. Chem. 277 (29). Юли 2002. DOI:10.1074/jbc.R200008200. с. 25847 – 50.
  11. Spiegel S, Milstien S. Sphingosine 1-phosphate, a key cell signaling molecule. // J. Biol. Chem. 277 (29). Юли 2002. DOI:10.1074/jbc.R200007200. с. 25851 – 4.